Объявления

загрузка...
Смена караула иногда происходит внутри часовых. Веслав Брудзиньский

Этиология

Как уже указывалось, больные спонтанным сахарным диабетом представляют гетерогенную группу. Эта гетерогенность проявляется не только особенностями клинического течения заболевания, но и разнообразием факторов (наследственность, вирусные инфекции, аутоиммунность, переедание и др.), участвующих в сложных механизмах развития заболевания.

Для ИЗД характерна сезонность заболеваемости. Подъем заболеваемости приходится на осенние и зимние месяцы с пиком в октябре и январе, причем минимум новых случаев диабета отмечается в июне и июле. Максимум заболеваемости сахарным диабетом у детей отмечается в возрасте 5 и 11 лет, что, вероятно, связано с возможностью воздействия различных вирусных заболеваний на развитие диабета. В настоящее время считается, что у животных развитию сахарного диабета способствуют: вирус энцефаломиокардита, Коксаки, менговирус 2 типа, реовирус 1 и 2 типа, вирус краснухи. У человека в патогенезе ИЗД определенная роль отводится вирусу Коксаки В3 и В4, реовирусу 3-го типа, вирусу паротита, цитомегаловирусу и врожденной краснухи. Участие других вирусов (вирус гепатита и др.) в возникновении диабета имеет меньшее значение, если вовсе не имеет. Роль вирусной инфекции в патогенезе диабета, вероятно, сводится к тому, что вирусы первично инициируют повреждение b-клеток у лиц с генетической предрасположенностью к такому повреждению. Как правило, между вирусным заболеванием и началом диабета проходит определенный срок.

Патогенетическая роль вирусной инфекции в возникновении диабета находит подтверждение и в экспериментальных исследованиях. Показана возможность развития диабета у мышей после заражения их вирусом энцефаломиокардита М. Иммунофлюоресцентные исследования поджелудочной железы выявили наличие вирусов в ее островках, и была установлена зависимость проявлений диабета от количества некротизированных b-клеток. Однако, как показали дальнейшие исследования, более важным условием в развитии диабета в таких случаях является генетическая предрасположенность ткани островкового аппарата к повреждению, вызываемому вирусной инфекцией. У определенных генетически предрасположенных к диабету линий животных инокуляция вируса энцефаломиокардита М приводила к гипергликемии уже в острой фазе заболевания, тогда как у другой линии экспериментальных животных нарушения углеводного обмена под влиянием вирусной инфекции развивались менее регулярно.

Инокуляция вируса Коксаки В4 у мышей приводит к инсулиту, и в течение первых 5 дней отмечается снижение уровня сахара в крови вследствие освобождения инсулина из дегенеративноизменных b-клеток. В последующие 2 нед содержание сахара в крови повышается до уровня, наблюдаемого у животных с экспериментальным диабетом. В островках Лангерганса выявляется лимфоидная инфильтрация.

Более того, определение антител к вирусу Коксаки В4 в сыворотке крови больных диабетом I типа показало, что в 87% случаев выявляются высокие титры, тогда как у лиц пожилого возраста, не страдающих диабетом, антитела к вирусу Коксаки В4 обнаруживались в 65%. Было доказано, что вирус Коксаки В4 может быть причиной развития диабета у человека. Из поджелудочной железы мальчика, умершего вскоре после манифестации диабета, была выделена культура вируса Коксаки В4, которая при инокуляции мышам привела к развитию у них диабета, и вирусной антиген был обнаружен в некротизированных b-клетках поджелудочной железы подопытных животных.

Отмечено, что через 1-2 года после эпидемии эпидемического паротита увеличивается число впервые выявленных случаев диабета у детей, а у некоторых больных уже в период заболевания эпидемическим паротитом могут появляться нарушения углеводного обмена вплоть до диабета и даже с кетоацидозом. Врожденная краснуха и вирусный гепатит нередко предшествуют развитию инсулинзависимого диабета. Вирусная инфекция ведет к поражению поджелудочной железы в виде инсулита, лимфоидной инфильтрации с последующей деструкцией островков Лангерганса. Возможно, что вирусная инфекция оказывает повреждающее действие на мембрану b-клеток, приводя к ее деструкции или изменяя антигенные свойства мембраны, и "включает" механизмы, осуществляющие аутоимммунные реакции, вызывая повреждение b-клеток и инсулиновую недостаточность.

Возможно также, что вирусповреждающему действию предшествует повреждение мембраны b-клеток различными химическими веществами в незначительных концентрациях. У лиц с нарушенными репаративными процессами субпороговые концентрации токсических веществ облегчают последующее влияние вирусной инфекции на инициирование аутоиммунных механизмов развития заболевания.

При наследственной предрасположенности к диабету внешние факторы (инфекции) играют разрешающую роль в развитии инсулиновой недостаточности и клинических проявлений диабета.

Другие возможные внешние факторы, участвующие в патогенезе сахарного диабета, можно разделить на следующие группы: а) лекарства, химикалии и другие вещества (вакор, пентимидин, аллоксан, стрептозотоцин и др.); б) компоненты диеты (белок говяжьего альбумина, содержащийся в коровьем молоке и поступающий в организм ребенка при искусственном кормлении, копчености - копчёная баранина и другие копчёные продукты, содержащие N-нитрозосоединения).

Перечисленные внешние факторы участвуют в патогенезе ИЗД посредством:

1) прямого токсического влияния на b-клетки,

2) триггирования или инициации аутоиммунной реакции к белкам b-клеток,

3) повышения чувствительности b-клеток к повреждению,

4) повышения потребности организма в инсулине при невозможности достаточной его секреции из-за повреждения b-клеток.

Аутоимммунные нарушения. По многочисленным данным, ИЗД имеет много признаков, позволяющих отнести это заболевание к аутоимммунным: а) частое сочетание диабета с другими заболеваниями аутоиммунной природы, при которых доказано наличие аутоантител (аутоимммунный тироидит, диффузный токсический зоб, пернициозная анемия, Аддисонова болезнь и др.); б) наличие инсулита у больных, умерших вскоре после начала диабета; в) выявление у больных с ИЗД антител к антигенам островков поджелудочной железы и нарушения клеточно-опосредованного иммунитета по данным теста угнетения миграции лейкоцитов.

У 15% больных с идиопатической хронической недостаточностью надпочечников (болезнь Аддисона) и у 7-10% больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы развивается ИЗД. Это в 30-50 раз чаще, чем в здоровой популяции. У больных, страдающих диабетом I типа, другие эндокринные аутоиммунные заболевания встречаются в 4-5 раз чаще по сравнению с лицами без диабета.

В поджелудочной железе детей, которые умерли вскоре после развития у них диабета, обнаруживаются явления инсулита: инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками, избыточное количество гистиоцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Инсулиты выявляются в поджелудочной железе лиц не только молодого, но и более старшего возраста, страдающих ИЗД. Инсулиты не наблюдаются в поджелудочной железе у больных ИНЗД.

Изучение реакции угнетения миграции лейкоцитов показывает, что у 50-54% больных, страдающих ИЗД, эта реакция положительная. По мере увеличения срока от начала заболевания интенсивность этой реакции снижается, что указывает на почти полную деструкцию b-клеток с исчезновением явлений инсулита.

Антитела к антигенам островков поджелудочной железы выявляются у 50-70% больных ИЗД, тогда как в группе здоровых лиц они обнаруживаются лишь у 0,5%. В то же время среди больных, страдающих ИНЗД и получающих для компенсации нарушенного углеводного обмена пероральные сахаропонижающие средства, антитела к антигенам островков поджелудочной железы обнаружились у 8% обследованных, однако при прогрессирующих вариантах заболевания наличие антител может увеличиваться до 20%. Такие антитела отсутствуют у больных, страдающих раком поджелудочной железы, острым панкреатитом, желчнокаменной болезнью.

Более того, антитела островков поджелудочной железы выявляются не только при явном ИЗД, но и у родственников больных, причем наиболее часто у родственников, имеющих идентичные системы HLA. Аутоантитела к антигенам островков поджелудочной железы являются иммуноглобулинами класса G. Следует указать, что при диабете I типа антитела класса LgM или LgA не обнаруживаются даже в случаях остро развившегося заболевания.

Антитела к антигенам островков поджелудочной железы реагируют с антигенами островковой ткани и не являются специфичными только к b-клеткам, хотя и имеется незначительная перекрестная реакция с антигеном b-клеток. Другой особенностью антител к антигенам островков поджелудочной железы является закономерное снижение их количества по мере удлинения срока от начала развития диабета I типа. Если в первые месяцы от начала заболевания антитела выявляются у 70-90% обследованных, то через 1-2 года от начала болезни - лишь у 20 %.

Длительное время существующие методики позволяли определять в сыворотке крови больных сахарным диабетом лишь 2 вида антител к антигенам островков поджелудочной железы: а) антитела к поверхностному антигену островков; б) цитоплазматические антитела.

Цитоплазматические антитела к антигенам островков поджелудочной железы определяются методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием ткани поджелудочной железы человека с 0 (I) группой крови. В группе практически здоровых лиц цитоплазматические антитела выявляются в среднем у 0,01% обследованных, тогда как у больных диабетом I типа они обнаруживаются в 60-70% в течение нескольких недель после начала заболевания. В дальнейшем количество больных, имеющих этот вид антител, уменьшается до 20-40%, и через 15-20 лет от начала заболевания лишь у 5% больных ИЗД выявляются цитоплазматические антитела, причем почти все больные имеют антиген HLA-B8. У больных ИНЗД частота выявления этих аутоантител не отличается от того же показателя в контрольной группе.

Таким образом, цитоплазматические антитела к антигенам островков поджелудочной железы являются своего рода маркером ИЗД. Появление таких антител у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе или у страдающих ИНЗД указывает на возможность развития ИЗД.

Роль питания. Переедание и связанное с ним ожирение являются внешними факторами, способствующими развитию ИНЗД. При этой форме диабета более чем у 80% больных имеется ожирение различной степени. Употребление избыточного количества пищи приводит к гиперсекреции инсулина, повышение уровня которого в крови способствует уменьшению количества рецепторов к инсулину, что проявляется инсулинорезистентностью. Не исключено, что наряду с генетической предрасположенностью к нарушению секреции инсулина при данном типе диабета (см. "Патогенез") у этих лиц нарушены механизмы регуляции аппетита.

Последние годы характеризовались значительными успехами в экспериментальной и клинической диабетологии, которые позволили лучше понять механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗД, I тип), ИНЗД и поздних сосудистых осложнений диабета, как указывалось выше, являющихся основной причиной ранней инвалидизации и летальности при диабете.

С момента проведения первых исследований (G. Bottazzo и соавт., 1971; J. Nerup и соавт., 1974), показавших, что ИЗД характеризуется наличием аутоантител к антигенам островка поджелудочной железы и, в частности, цитоплазматических (ICA) и клеточно-поверхностных (ICSA), установлена характерная поликлональная активация их образования при этом. Помимо указанных антител, при диабете I типа в сыворотке крови больных выявляются и другие антитела к антигенам островка поджелудочной железы: цитотоксические, к инсулину, проинсулину и к глютаматдекарбоксилазе. У больных, страдающих ИЗД, в сыворотке крови также определяются органоспецифические аутоантитела к тироглобулину, к пероксидазе щитовидной железы, к париетальным клеткам желудка, к внутреннему фактору Кастла, к клеткам коры надпочечника, антилимфоцитотоксические, к тубулину, активину, к иммуноглобулинам (Ig G Ab) и неорганоспецифические аутоантитела: антиядерные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные и митохондриальные, а при лечении инсулином - антитела к экзогенному инсулину, глюкагону, соматостатину, панкреатическому полипептиду.

Значимость и роль перечисленных аутоантител в деструкции b-клеток остается не полностью установленной. Многие исследователи считают, что указанные аутоантитела следует рассматривать как эпифеномен или как маркеры ИЗД. Наибольшее прогностическое значение имеют антитела к глютаматдекарбоксилазе, особенно у лиц пожилого возраста. Показано, что антитела к глютаматдекарбоксилазе с мол. м. 65 кДа могут представлять аутоантиген и, естественно, иметь инициирующее значение в механизмах аутоиммунного процесса островков поджелудочной железы. Большинство же исследователей считают, что аутоантитела являются лишь свидетельством аутоиммунных процессов в организме и непосредственно не вовлечены в механизмы деструкции b-клеток.

Из островка и b-клеток поджелудочной железы выделены в чистом виде и идентифицированы следующие антигены: цитоплазматический или ICA антиген с мол. м 69 кДа; глютаматдекарбоксилаза (ГАД 65 и ГАД 67); белок 38 кДа, мембраны секреторной гранулы; антиген 37/40 кДа, не относящейся к ГАД; карбоксипептидаза Н с мол. м. 52 кДа; периферин с мол. м. 58 кДа; глюкозный транспортер II типа (ГЛЮТ-II), ICA 69 (Pm-1); белок температурного шока (65 кДа); белок с мол. м. 69 кДа с перекрестной реакцией к ABBOS белку (фрагмент бычьего альбумина).

Генетическая предрасположенность к ИЗД связана с определенными генами HLA-системы, тогда как при ИНЗД этой связи не наблюдается. Эти различия касаются связи диабета с определенными антигенами системы HLA, часть которых сопряжена с генами или детерминантами иммунного ответа. Антигены системы HLA располагаются на небольшом участке 6-й аутосомной хромосомы, которая представляет менее 1/1000 общего генома человека. В этой хромосомной области располагается в тесной взаимосвязи большинство локусов гистосовместимости.

На 6-й хромосоме идентифицировано 5 локусов: A, B, C, D и DR. Считается, что локус А контролирует 20 антигенов, локус В-32, локус С-6, локус D-11 и локус DR-7 антигенов системы HLA. Антигены локусов А, В, С и DR определяются серологическими методами, а локуса D - более сложной методикой с применением смешанной культуры лимфоцитов. Антигены локусов А, В и С обнаруживаются во всех клетках организма, содержащих ядра, тогда как антигены локуса D (DR, Drw) выявляются в клетках, способных образовать антитела, т.е. в В-лимфоцитах, а также в макрофагах. Большинство исследователей считают, что рядом с генами HLA расположен ген (Ir), специфически контролирующий иммунный ответ организма. Кроме того, в этом участке хромосомы, расположенном между локусами В и D, находятся гены, ответственные за синтез второго и четвертого компонентов комплемента, а также фактора В, или пропердина.

В настоящее время показано, что генетическая предрасположенность к ИЗД связана с определенными генами системы HLA, тогда как при ИНЗД этой связи не наблюдается. В последние годы установлено, что у больных, страдающих ИЗД, чаще выявляются два антигена HLA: B8 и В15, причем в западноевропейских популяциях этот тип диабета сочетается со специфическими аллелями В8 и В15, тогда как в США - В8.

Проведенные нами совместно с Ю. М. Зарецкой (1981) исследования показали большую фенотипическую частоту антигена В8 у больных ИЗД по сравнению с группой больных ИНЗД, а показатель относительного риска ИЗД при обладании этим антигеном значительно выше (в 5,8 раза), чем при ИНЗД.

Возможность развития диабета в 21/2-3 раза выше у лиц, имеющих антигены HLA B15 и B8 (одновременное наличие В15 и В8 увеличивает риск заболевания в 8-9 раз), по сравнению с лицами, не имеющими указанных антигенов.

Изучение локуса D показало, что диабет I типа преимущественно сочетается с наличием антигенов Dw3, Drw3, Dw4 и DRw4, тогда как антиген Drw2 является маркером относительно небольшого риска возникновения ИЗД.

Наследование инсулинзависимого диабета, вероятно, определяется группой генов, а не одиночным геном; возможно также, что определенная группа генов высокого риска обеспечивает рецессивный тип наследования. Не исключено, что имеются два гена (или две группы генов), способствующие развитию болезни, детерминируя предрасположенность b-клеток поджелудочной железы к повреждению. Математические модели, построенные с учетом связи диабета с антигенами системы HLA, свидетельствуют о реальности полигенного типа наследования диабета I типа.

Наследование предрасположенности к ИЗД - довольно сложный процесс, и в передачу предрасположенности или резистентности к диабету вовлечены несколько генов HLA-системы. Более того, различные аллели одного и того же гена сочетаются с разными патогенетическими механизмами и различные гаплотипы - с разной предрасположенностью к ИЗД. Предрасположенность к ИЗД сочетается со следующими гаплотипами: HLA-DR3, DQw2 (или DQB1*0201) и HLA-DR4, DQw8 (или DQB1*0302). Наиболее четкая ассоциация ИЗД наблюдается с генами локуса DQA1*0501 - DQB1*0302). Аллель DQB1*0302 - в 57 положении b-цепи локуса DQ отсутствует аспарагиновая кислота (Asp). Аллель DQA1*0501 - в 52 положении a-цепи локуса DQ имеется остаток аргинина (Arg). Однако до сих пор нет единодушного мнения относительно исключительной роли генов системы HLA в предрасположености к развитию сахарного диабета. Об этом свидетельствуют многочисленные данные о том, что в различных этнических группах предрасположенность к ИЗД сочетается с некоторых гаплотипами генов системы HLA. Например, многие авторы указывают, что аллель DR4, сочетающаяся с DQA1*0301, достоверно положительно сочетается с ИЗД во многих, но не во всех расах. А в китайской расе эта аллель полностью нейтрализует предрасположенность к диабету. Другая аллель DQB1*0201 положительно сочетается практически во всех расах за исключением японцев. Это позволяет считать, что предрасположенность к ИЗД, сочетающаяся с определенными генами HLA, является комплексной. Видимо, аллели локуса DQ (гетеродимеры) имеют определенные детерминанты предрасположенности к ИЗД, которые "работают" лишь в сочетании с другими генами как внутри локуса HLA (полиморфные гены I и III класса, ТАР гены), так и вне его (ген инсулина, локализованный на 11-й хромосоме, и др.). Локус генов HLA (6-я хромосома) принято называть ИЗД 1, тогда как область гена инсулина (11-я хромосома) - ИЗД 2. Обе области указанных генов имеют высокую значимость в предрасположенности к диабету.

Кроме того, в наследование ИЗД, помимо генов HLA- cистемы (6-я хромосома), вовлечены ген инсулина (11-я хромосома), ген, кодирующий тяжелую цепь иммуноглобулинов (14-я хромосома); ген b-цепи Т-клеточного рецептора (7-я хромосома); гены Kidd группы крови (18-я хромосома) и др.


Почитайте ещё медицинских статей:

загрузка...
  • Несахарный диабет
  • Гипоталамический несахарный диабет - заболевание, характеризующееся жаждой и экскрецией большого количества мочи с низкой относительной плотностью. Развитие заболевания связано с нарушением синтеза, транспортировки и высвобождения вазопрессина. Прием большого количества жидкости
  • Предплюсне-плюсневые суставы
  • Предплюсне-плюсневые суставы, articulationes tarsometatar-seae, соединяют кости предплюсны с костями плюсны. Различают три предплюсне-плюсневых сустава: между медиальной клиновидной и I плюсневой костями; между промежуточной и латеральной клиновидными и II-III плюсневыми костями; между кубовидной и IV-V
  • Кости предплечья
  • К костям предплечья, ossa antebrachii, относятся локтевая кость, ulna, и лучевая кость, radius. При опущенной руке и супинации (повороте предплечья и кисти ладонью кпереди) локтевая кость располагается в медиальном отделе

Размещена в категории Эндокринная система